Χτισμένος σε ένα φυσικό οχυρό και στρατηγικής σημασίας λόφο του βυζαντινού Μυζηθρά στα βόρεια του Ταϋγέτου, η ίδρυσή του συνδέεται με την πρώτη άλωση της Κωνσταντινούπολης. Το 1249, ο φράγκος πρίγκιπας Γουλιέλμος Β΄ Βιλλεαρδουίνος χτίζει το κάστρο του Μυζηθρά, στην κορυφή του ομώνυμου λόφου για τον έλεγχο της κοιλάδας του Ευρώτα. Δέκα χρόνια αργότερα το κάστρο παραχωρείται στο Βυζαντινό αυτοκράτορα Μιχαήλ Η΄ Παλαιολόγο. Το κάστρο θα αποτελέσει τον πυρήνα της μετέπειτα καστροπολιτείας του Μυστρά, μιας από τις σημαντικότερες υστεροβυζαντινές πόλεις. Το 1262, μετά τη μάχη της Πελαγονίας, το κάστρο μαζί με αυτά της Μονεμβασίας και της Μαΐνης παραδίδεται στους Βυζαντινούς, προκειμένου αυτοί να ελευθερώσουν τον φράγκο πρίγκιπα που κρατούσαν αιχμάλωτο. Από τότε ξεκινά η κυρίως ιστορική περίοδός του Μυστρά που διήρκεσε δύο αιώνες. Το κάστρο οχυρώνεται με τείχος και οι κάτοικοι της γειτονικής Λακεδαίμονος έρχονται και εγκαθίστανται στην περιοχή εσωτερικά των τειχών, που ονομάστηκε Χώρα. Με την πάροδο των χρόνων δημιουργήθηκε και νέα συνοικία, έξω από το τείχος, που ονομάσθηκε Κάτω Χώρα κι ήταν επίσης προστατευμένη με τείχος.
Το 1349 ο Μυστράς γίνεται η πρωτεύουσα του ημιαυτόνομου Δεσποτάτου του Μορέως με πρώτο «Δεσπότη» τον Μανουήλ Καντακουζηνό. Το 1383 τη δυναστεία των Καντακουζηνών διαδέχεται στο Μυστρά η αυτοκρατορική οικογένεια των Παλαιολόγων. Ξεχωριστή θέση ανάμεσα στους Δεσπότες του Μυστρά κατέχει ο Κωνσταντίνος Παλαιολόγος, τελευταίος αυτοκράτορας του Βυζαντίου. Την περίοδο αυτή ο Μυστράς γίνεται εστία της πολιτικής και πνευματικής ζωής της αυτοκρατορίας. Η βυζαντινή φάση στην ιστορία του Μυστρά λήγει το 1460 με την παράδοσή του στους Τούρκους.
Το διάστημα από το 1460 έως το 1540 γίνεται ένα από τα πιο σημαντικά κέντρα παραγωγής και εμπορίας μεταξιού της ανατολικής Μεσογείου. Μικρή διακοπή στη μακραίωνη τουρκική κατάκτηση αποτελεί η περίοδος της Ενετοκρατίας. Η παρακμή του Μυστρά αρχίζει το 1770 κατά την επανάσταση του Ορλώφ, μετά την καταστροφή του από Τουρκαλβανούς στρατιώτες. Στα χρόνια της επανάστασης του 1821 ο Μυστράς λεηλατήθηκε από τον Ιμπραήμ και σιγά-σιγά εγκαταλείφθηκε. Το 1834 ο βασιλιάς Όθωνας θεμελιώνει τις πόλεις της Σπάρτης και του Γυθείου. Από τότε και μέχρι το 1953, που το ελληνικό κράτος απαλλοτρίωσε το χώρο, οι τελευταίοι κάτοικοι εγκαταλείπουν την καστροπολιτεία. Το 1989 με απόφαση της αρμόδιας επιτροπής της Unesco, ο Μυστράς εγγράφεται ως πολιτιστικό αγαθό στον κατάλογο της Παγκόσμιας Πολιτιστικής Κληρονομιάς.
Σήμερα ο Μυστράς με το μεσαιωνικό κάστρο, τη φράγκικη ακρόπολη και τους τέσσερις οχυρωμένους οικισμούς του κλείνει μέσα από τα τείχη του οικίες και παλάτια ενώ φημίζεται για τα υστεροβυζαντινά μνημεία του, μοναστήρια και εκκλησίες με σπουδαίες τοιχογραφίες, που βρίσκονται διάσπαρτα στον αρχαιολογικό χώρο. Από τα σημαντικότερα αποτελούν ο ναός της Αγίας Σοφίας στην Πάνω χώρα, ο Μητροπολιτικός Ναός του Αγίου Δημητρίου, οι Άγιοι Θεόδωροι και η Οδηγήτρια, στην Κάτω χώρα και τέλος, οι ναοί της Περίβλεπτου, της Ευαγγελίστριας και η μονή της Παντάνασσας στη Μεσοχώρα. Τη λεγόμενη Έξω Χώρα του Μυστρά, στους πρόποδες του λόφου, αποτελούν σήμερα ελάχιστα αρχιτεκτονήματα, που ανάγονται στο 15ο αι.και έπειτα.
