Οι απαρχές της ζωής στην περιοχή του Παναιτωλίου χάνονται στη νεολιθική εποχή. Η πόλη των Θεστιέων ήταν η μεγαλύτερη από όλες τις Αιτωλικές πόλεις και πήρε το όνομά της από τον Θέστιο που ήταν ηγεμόνας της Πλευρώνας στην Αιτωλία. Η Θεστία γίνεται πόλη – κράτος και στη συνέχεια πόλη από τις πλέον αξιόλογες της Αιτωλικής συμπολιτείας.
Τη Βυζαντινή και νεώτερη εποχή δεσπόζει στο Βλοχό το μοναστήρι της Παναγίας της Βλοχαΐτισσας. Σύμφωνα με την παράδοση το Παναιτώλιο ήταν συνοικισμός του Βλοχού και βρίσκονταν στα υψώματα μεταξύ Αβόρανης και Καινουργίου.
Χρονολογικά η περιοχή του Παναιτωλίου κατοικούνταν πριν από το 1789. Στη σημερινή του θέση χτίστηκε στις αρχές του 19ου αιώνα και έφερε την ονομασία Μουσταφούλι από το όνομα του Μουσταφά-πασά ο οποίος είχε στην κατοχή του όλη την παραλίμνια περιοχή έως και τον Αϊ Γιάννη τον Ριγανά.
1835: Με το Βασιλικό Διάταγμα της 1ης Οκτωβρίου 1835 (ΦΕΚ 19) ιδρύθηκε ο Δήμος Θέρμου με την εξής σύσταση: Θέρμος, Προσήλια, Μουσταφούλι, Βροχολή, Καινούργιον, Τσουκαλάδα, Μονή Βλοχούς.
1910: Με το Β.Δ. της 25ης Νοεμβρίου 1910 (ΦΕΚ 360) μετονομάστηκε σε Δήμο Θεστιέων.
1912: Με Β.Δ. στις 31-8-1912 (ΦΕΚ 261 τεύχος Α΄) ιδρύθηκε ως αυτοτελής κοινότητα το Μουσταφούλι το οποίο περιελάμβανε και το συνοικισμό Χαλίκι.
1928: Την ονομασία Μουσταφούλι τη διατήρησε μέχρι το 1928 οπότε με το διάταγμα 12-3-1928 μετονομάστηκε σε Παναιτώλιο με τη φροντίδα του δασκάλου Φωτίου Αλεξόπουλου.
1950-51: Το Χαλίκι αποσπάστηκε με Β.Δ. από την κοινότητα του Παναιτωλίου στις 2-8-1950 (ΦΕΚ 17-1-1950). Ενώθηκε πάλι με την κοινότητα Παναιτωλίου το 1951 μ την 668/1951 απόφαση του Συμβουλίου Επικρατείας.
1994: Επανιδρύθηκε το 1994 ο Δήμος Θεστιέων με τη συνένωση Καινουργίου και Προσηλίων. Το 1998 Διευρύνθηκε και συμπεριέλαβε το Παναιτώλιο και τη Νέα Αβόρανη.
2011: Από την 1η Ιανουαρίου του 2011 με την εφαρμογή του προγράμματος Καλλικράτης το Παναιτώλιο αποτελεί πλέον δημοτικό διαμέρισμα του Δήμου Αγρινίου.
